体外替代安全评价方法的验证-代谢性相互作用对细胞毒性的影响

编号 zgly0000708012

文献类型 期刊论文

文献题名 体外替代安全评价方法的验证-代谢性相互作用对细胞毒性的影响

作者 周晶晶  杨明  毛玉昌  陆解旗  杨幼明  胡卓汉 

作者单位 复旦大学药学院  上海浦东出入境检验检疫局 

母体文献 实验动物与比较医学 

年卷期 2010(2)

页码 87-94

年份 2010 

分类号 Q949.661 

关键词 替代方法  天然产物制品  细胞色素P450  细胞毒性  生物活化  人原代肝细胞 

文摘内容 目的随着近20年实验动物伦理原则的逐步普及, 学术界、工业界和政府管理部门开始研究和推广动物试验的替代方法, 用于药品、食品和化妆品的安全评价。美国15个政府管理机构和研究机构成立了“替代评价方法协调委员会(ICCVAM)”并指定和验证了评价方法。作者按照ICCVAM推荐的方法, 应用体外细胞毒性评价方法和代谢性相互作用评价方法, 研究出入境天然产物制品的毒性作用及其代谢性活化或代谢性解毒机制。方法用人肝微粒体, 研究了天然产物制品对肝细胞色素P450亚酶的作用。用超低温冻存的人肝原代细胞, 评价了5个进口天然产物制品的细胞毒性(MTT方法)。应用化学抑制法, 研究了细胞色素P4502A6, 2C9, 2C19和3A4对天然产物制品细胞毒性的影响。结果天然产物制品TA-07—004和TA-07—005对CYPIA2有明显的抑制作用, 它们的Ic50分别为初始浓度的0.22%和0.03%, 且它们对CYP3A4也有明显的抑制作用, 它们的IC50分别为初始浓度的0.49%和0.20%。天然产物制品TIA-07.003没有肝细胞毒性, 其余4个天然产物制品观察到有肝细胞毒性, 它们的IC50分别为初始浓度的0.37%, 0.26%, 0.62%和0.19%。在研究与天然产物制品TA-07—005细胞毒性有关的细胞色素P450亚型酶中, 发现CYP2C9、CYP2A6、CYP2C19和CYP3A4活性被抑制后能减轻TA-07—005对肝细胞的毒性, 说明TA-07-005被CYP450生物活化后毒性增加。结论用人原代肝细胞模型为基础的替代方法研究细胞毒性及代谢性相互作用对细胞毒性的影响是可行的。